Celý obsah předložené diplomové práce je zaměřen na problematiku benzodiazepinových a pyrrolobenzodiazepinových sloučenin. I přesto, že od jejich objevení uplynulo více než 50 let, představuje tato oblast stále velmi živé a zajímavé odvětví nejen z pohledu organické chemie, ale i farmacie. Rešeršní část současně shrnuje jak využití a praktické aplikace těchto významných bioaktivních látek, tak i jejich publikované metody syntéz využívané k jejich přípravě. Experimentální část představuje hned několik jednoduchých přístupů vedoucích k syntéze benzodiazepinů a pyrrolobenzodiazepinů ze snadno dostupných a laciných výchozích látek. Práce zpočátku popisuje optimalizaci podmínek přípravy 3-(3-hydroxypropylamino)chinolin-2,4(1H,3H)-dionů. Tyto vhodné prekursory, po vystavení účinkům thionylchloridu, tetramethylguanidinu a hydridu sodného v různém pořadí, poskytly benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diony a benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5,11-diony. Průběhy a výsledky reakcí jsou podpořeny výsledky analytických instrumentálních metod, jejichž spektra jsou komentována ve výsledkové a diskusní části.
Anotace v angličtině
The entire content of the submitted thesis is focused on the problems of benzodiazepine and pyrrolobenzodiazepine compounds. Despite the fact that more than 50 years have passed since their discovery, the area is still a very current and interesting industry not only in terms of organic chemistry but also pharmacy. At the same time, the research part summarizes both the use and practical application of these important bioactive substances and their published methods of synthesis used for their preparation. The experimental part presents several simple approaches leading to the synthesis of benzodiazepines and pyrrolobenzodiazepines from readily available and cheap starting materials. The work initially describes the optimization of the preparation conditions of 3-(3-hydroxypropylamino)quinoline-2,4(1H,3H)-dione. After exposure to thionyl chloride, tetramethylguanidine and sodium hydride in different order, these suitable precursors yielded benzo[e][1,4]diazepine-2,5-diones and benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-5,11-diones. The course and results of the reactions are supported by the results of analytical instrumental methods, whose spectra are commented on in the results and discussion sections.
quinolindione, benzodiazepine, pyrrolobenzodiazepine, tetramethylguanidine, biological activity, cyclization, ring expansion
Rozsah průvodní práce
65
Jazyk
CZ
Anotace
Celý obsah předložené diplomové práce je zaměřen na problematiku benzodiazepinových a pyrrolobenzodiazepinových sloučenin. I přesto, že od jejich objevení uplynulo více než 50 let, představuje tato oblast stále velmi živé a zajímavé odvětví nejen z pohledu organické chemie, ale i farmacie. Rešeršní část současně shrnuje jak využití a praktické aplikace těchto významných bioaktivních látek, tak i jejich publikované metody syntéz využívané k jejich přípravě. Experimentální část představuje hned několik jednoduchých přístupů vedoucích k syntéze benzodiazepinů a pyrrolobenzodiazepinů ze snadno dostupných a laciných výchozích látek. Práce zpočátku popisuje optimalizaci podmínek přípravy 3-(3-hydroxypropylamino)chinolin-2,4(1H,3H)-dionů. Tyto vhodné prekursory, po vystavení účinkům thionylchloridu, tetramethylguanidinu a hydridu sodného v různém pořadí, poskytly benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diony a benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5,11-diony. Průběhy a výsledky reakcí jsou podpořeny výsledky analytických instrumentálních metod, jejichž spektra jsou komentována ve výsledkové a diskusní části.
Anotace v angličtině
The entire content of the submitted thesis is focused on the problems of benzodiazepine and pyrrolobenzodiazepine compounds. Despite the fact that more than 50 years have passed since their discovery, the area is still a very current and interesting industry not only in terms of organic chemistry but also pharmacy. At the same time, the research part summarizes both the use and practical application of these important bioactive substances and their published methods of synthesis used for their preparation. The experimental part presents several simple approaches leading to the synthesis of benzodiazepines and pyrrolobenzodiazepines from readily available and cheap starting materials. The work initially describes the optimization of the preparation conditions of 3-(3-hydroxypropylamino)quinoline-2,4(1H,3H)-dione. After exposure to thionyl chloride, tetramethylguanidine and sodium hydride in different order, these suitable precursors yielded benzo[e][1,4]diazepine-2,5-diones and benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-5,11-diones. The course and results of the reactions are supported by the results of analytical instrumental methods, whose spectra are commented on in the results and discussion sections.
quinolindione, benzodiazepine, pyrrolobenzodiazepine, tetramethylguanidine, biological activity, cyclization, ring expansion
Zásady pro vypracování
I. Teoretická část
Zpracovat literární rešerši zaměřenou na přípravu a biologické účinky analogů k připraveným derivátům v rámci DP.
II. Praktická část
Vybrané 4-hydroxychinolin-2(1H)-ony převést účinkem sulfurylchloridu na 3-chlorchinolin-2,4(1H,3H)-diony a ty následně podrobit reakcím s 3-aminopropan-1-olem.
Nalézt vhodné reakční podmínky pro převedení 3-(3-hydroxypropylamino)chinolin-2,4(1H,3H)-dionů na 4-(3-hydroxypropyl)-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diony.
Po přípravě dostatečného množství vybraných benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dionů se pokusit o jejich modifikace směřované k dalšímu syntetickému využití.
Vyhodnotit výsledky experimentů a sepsat diplomovou práci.
Zásady pro vypracování
I. Teoretická část
Zpracovat literární rešerši zaměřenou na přípravu a biologické účinky analogů k připraveným derivátům v rámci DP.
II. Praktická část
Vybrané 4-hydroxychinolin-2(1H)-ony převést účinkem sulfurylchloridu na 3-chlorchinolin-2,4(1H,3H)-diony a ty následně podrobit reakcím s 3-aminopropan-1-olem.
Nalézt vhodné reakční podmínky pro převedení 3-(3-hydroxypropylamino)chinolin-2,4(1H,3H)-dionů na 4-(3-hydroxypropyl)-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diony.
Po přípravě dostatečného množství vybraných benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dionů se pokusit o jejich modifikace směřované k dalšímu syntetickému využití.
Vyhodnotit výsledky experimentů a sepsat diplomovou práci.
Seznam doporučené literatury
KOVÁŘ, J., HUDLICKÝ, M., ERNEST, I.: Preparativní reakce v organické chemii. VIII. Molekulární přesmyky. 1. vyd. Nakladatelství Československé akademie věd. 1964.
LÓPEZ-MUNOZ, F., ÁLAMO, C., GARCÍA-GARCÍA, P.: The discovery of chlordiazepoxide and the clinical introduction of benzodiazepines: Half a century of anxiolytic drugs. Journal of Anxiety Disorders 2011, 25, 554-562.
GRIFFIN, C., KAYE, M. A., RIVERA, B. F., KAYE, D. A.: Benzodiazepine pharmacology and central nervous system-mediated effects. Ochsner Journal 2013, 13, 214-223. 2013.
Seznam doporučené literatury
KOVÁŘ, J., HUDLICKÝ, M., ERNEST, I.: Preparativní reakce v organické chemii. VIII. Molekulární přesmyky. 1. vyd. Nakladatelství Československé akademie věd. 1964.
LÓPEZ-MUNOZ, F., ÁLAMO, C., GARCÍA-GARCÍA, P.: The discovery of chlordiazepoxide and the clinical introduction of benzodiazepines: Half a century of anxiolytic drugs. Journal of Anxiety Disorders 2011, 25, 554-562.
GRIFFIN, C., KAYE, M. A., RIVERA, B. F., KAYE, D. A.: Benzodiazepine pharmacology and central nervous system-mediated effects. Ochsner Journal 2013, 13, 214-223. 2013.
Přílohy volně vložené
1 CD
Přílohy vázané v práci
grafy, schémata
Převzato z knihovny
Ne
Plný text práce
Přílohy
Posudek(y) oponenta
Hodnocení vedoucího
Záznam průběhu obhajoby
Studentka představila komisi výsledky své diplomové práce. Poté byla komise seznámena s posudky a hodnocením vedoucího Ing. Romana Kimmela, Ph.D. (hodnocení: A - výborně) a oponenta doc. Mgr. Roberta Víchy, Ph.D. (hodnocení: B - velmi dobře). V rámci posudků byly studentce položeny následující dotazy oponenta: 1) Popište chemickými rovnicemi funkci cyklohexen-1-isokyanidu v reakcích uvedených na Schématu 2. ZODPOVĚZEN ZCELA. 2) Upřesněte, prosím, co máte na mysli tvrzením na straně 16, volně parafrázuji "konfigurace S dává sloučeninám pravotočivý charakter". ZODPOVĚZEN ZCELA. 3) Objasněte prosím mechanizmus poslední reakce na Schématu 7 (Kam se poděla dvojná vazba pyrrolového kruhu?). ZODPOVĚZEN ZCELA. 4) V návaznosti na připomínku 4 se ptám, proč není v experimentální části uvedena látka 4b? ZODPOVĚZEN ZCELA. 5) Na stránce 32 popisujete 1H NMR spektrum látky 10a. Kolik signálů lze teoreticky očekávat pro diskutovaný -NH-(CH2)3-OH substituent? ZODPOVĚZEN ZCELA. 6) Strukturu látky 10a odvozujete pouze od NMR spekter. Nepokusila jste se potvrdit způsob navázání v otázce 5 popsaného substituentu jinou metodou, například MS? ZODPOVĚZEN ZCELA. 7) Prosím o vyjasnění výpočtů, uvedení "správných" výtěžků a revizi souvisejících závěrů dle připomínky 6. ZODPOVĚZEN ZCELA. Poté byla vedena diskuze o diplomové práci, během které byly jednotlivými členy komise položeny následující dotazy: Prof. Potáček - Prosím o objasnění syntetických strategií 1, 2 a 3. ZODPOVĚZEN ZCELA.