Představená diplomová práce je zaměřená na problematiku syntézy sloučenin benzodiazepinového a pyrrolobenzodiazepinového typu. V teoretické části je popsána jejich biologická aktivita, farmakokinetika a možnosti syntézy. Experimentální část je věnována možnostem postupné přeměny chinolin-2,4(1H,3H)-dionů na benzo[e]pyrrolo[1,2- a] [1,4]diazepin-1,5,11(10H,11aH)-triony nebo na benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-3,5,11(2H,10H,11aH)-triony, které byly navrženy na základě poznatků mých předešlých kolegů.
Anotace v angličtině
The presented master thesis is focused on the synthesis of benzodiazepine and pyrrolobenzodiazepine compounds. The theoretical part describes their biological activity, pharmacokinetics and different synthetic paths. The experimental part is devoted to the possibilities of gradual conversion of quinoline-2,4 (1H, 3H) -diones to benzo[e]pyrrolo [1,2-a][1,4]diazepine-1,5,11(10H, 11aH)- triones or benzo[e]pyrrolo [1,2-a] [1,4] diazepine-3,5,11(2H, 10H, 11aH)-triones, their design was based on the results of my colleagues.
Představená diplomová práce je zaměřená na problematiku syntézy sloučenin benzodiazepinového a pyrrolobenzodiazepinového typu. V teoretické části je popsána jejich biologická aktivita, farmakokinetika a možnosti syntézy. Experimentální část je věnována možnostem postupné přeměny chinolin-2,4(1H,3H)-dionů na benzo[e]pyrrolo[1,2- a] [1,4]diazepin-1,5,11(10H,11aH)-triony nebo na benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-3,5,11(2H,10H,11aH)-triony, které byly navrženy na základě poznatků mých předešlých kolegů.
Anotace v angličtině
The presented master thesis is focused on the synthesis of benzodiazepine and pyrrolobenzodiazepine compounds. The theoretical part describes their biological activity, pharmacokinetics and different synthetic paths. The experimental part is devoted to the possibilities of gradual conversion of quinoline-2,4 (1H, 3H) -diones to benzo[e]pyrrolo [1,2-a][1,4]diazepine-1,5,11(10H, 11aH)- triones or benzo[e]pyrrolo [1,2-a] [1,4] diazepine-3,5,11(2H, 10H, 11aH)-triones, their design was based on the results of my colleagues.
Zpracovat literární rešerši zaměřenou na přípravu a biologické účinky analogů k připraveným derivátům v rámci DP.
II. Praktická část
Vybraný 4-hydroxychinolin-2(1H)-on převést účinkem sulfurylchloridu na odpovídající 3-chlorchinolin-2,4(1H,3H)-dion.
Pokusit se nalézt vhodné podmínky pro převedení 3-chlorchinolin-2,4(1H,3H)-dionu na 1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion nesoucí vhodný zbytek z kyseliny propanové.
Po přípravě dostatečného množství sloučeniny uvedené v bodě 2, pokusit se o cyklizaci jejího postranního řetězce směřovanou k tvorbě 1H-benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepintrionu.
Vyhodnotit výsledky experimentů a sepsat diplomovou práci.
Zásady pro vypracování
I. Teoretická část
Zpracovat literární rešerši zaměřenou na přípravu a biologické účinky analogů k připraveným derivátům v rámci DP.
II. Praktická část
Vybraný 4-hydroxychinolin-2(1H)-on převést účinkem sulfurylchloridu na odpovídající 3-chlorchinolin-2,4(1H,3H)-dion.
Pokusit se nalézt vhodné podmínky pro převedení 3-chlorchinolin-2,4(1H,3H)-dionu na 1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion nesoucí vhodný zbytek z kyseliny propanové.
Po přípravě dostatečného množství sloučeniny uvedené v bodě 2, pokusit se o cyklizaci jejího postranního řetězce směřovanou k tvorbě 1H-benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepintrionu.
Vyhodnotit výsledky experimentů a sepsat diplomovou práci.
Seznam doporučené literatury
[1] McMURRY, J.: Organická chemie. 2005, 1. vyd., VŠCHT Praha. \vsp{1,5mm}
[2] ANNOR-GYAMFI, J. K., JARRETT, J. M., et al.: Synthesis and biological activity of fused tetracyclic pyrrolo [2,1-c][1,4]benzodiazepines. Heliyon 2018, 4, 539. \vsp{1,5mm}
[3] MANTAJ, J., JACKSON, P. J. M., et al.: From Anthramycin to Pyrrolobenzodiazepine (PBD)-Containing Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 462-488. \vsp{1,5mm}
Seznam doporučené literatury
[1] McMURRY, J.: Organická chemie. 2005, 1. vyd., VŠCHT Praha. \vsp{1,5mm}
[2] ANNOR-GYAMFI, J. K., JARRETT, J. M., et al.: Synthesis and biological activity of fused tetracyclic pyrrolo [2,1-c][1,4]benzodiazepines. Heliyon 2018, 4, 539. \vsp{1,5mm}
[3] MANTAJ, J., JACKSON, P. J. M., et al.: From Anthramycin to Pyrrolobenzodiazepine (PBD)-Containing Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 462-488. \vsp{1,5mm}
Přílohy volně vložené
-
Přílohy vázané v práci
ilustrace, schémata
Převzato z knihovny
Ne
Plný text práce
Přílohy
Posudek(y) oponenta
Hodnocení vedoucího
Záznam průběhu obhajoby
Studentka představila komisi výsledky své diplomové práce. Poté byla komise seznámena s posudky a hodnocením vedoucího Ing. Romana Kimmela, Ph.D. (C - dobře) a oponenta Ing. Zdeňky Pruckové, Ph.D. (C - dobře). Studentka pak odpovídala na dotazy vedoucího a oponenta. Dotazy vedoucího Ing. Romana Kimmela, Ph.D. - 1. V rešeršní části jste neuvedla žádný příklad přípravy derivátu s pyrrolobenzodiazepintrionovým skeletem. Mohla byste z dostupné literatury představit alespoň jeden syntetický přístup k těmto sloučeninám? ZODPOVĚZEN ZCELA. Dotazy oponenta Ing. Zdeňky Pruckové, Ph.D. - 1. Je v literatuře popsána příprava benzodiazepinů, pyrrolobenzodiazepinů či přímo 1Hbenzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepintrionů z chinolin-2,4-dionů. Pokud ano, mohla byste syntézu doložit? Popřípadě prezentovat jinou syntézu cílových látek? ZODPOVĚZEN ZCELA 2. Reakce 1,3-difenyl-3-chlorchinolin-2,4-dionu s kyselinou 3-aminopropanovou (schéma 15) a reakce 3-amino-1,3-difenlchinolin-2,4-dionu s kyselinou 3-chlorpropanovou (schéma 18) jsou reakce známé, či nikoliv? Jestliže byla neúspěšná reakce s fenylovým substituentem, proč jste nezkusila reakci s methylovým substituentem na atomu dusíku, který jste také připravila? ZODPOVĚZEN ZCELA 3. Předpokládám, že vámi připravené sloučeniny 8a, 8b a 9a ještě nebyly publikované. Mohla byste doložit a komentovat jejich NMR spektra? ZODPOVĚZEN ZCELA. Poté byla vedena diskuze o diplomové práci, během které byly jednotlivými členy komise položeny následující dotazy: prof. Ing. Antonín Klásek, DrSc. - Našla jste nějaké postupy pro přípravu methylesteru beta-alaninu? ZODPOVĚZEN ZCELA doc. Ing. Miroslav Fišera, CSc. - O jakém testování připravených látek uvažujete? ZODPOVĚZEN ZCELA doc. Mg. Robert Vícha, CSc. - 1) Je komerčně dostupný ester beta-alaninu? 2) Upřesnění interpretace prezentovaného protonového spektra. 3) Byly zkoušeny i jiné exp. podmínky pro reakci prezentovanou na obrázku 11)? ZODPOVĚZENY ZCELA